产品
编 号：F117111
分子式：C38H49ClN4O8S
分子量：757.34
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CAS No: 1313367-56-4
产品详情
生物活性：
NVP-CGM097 sulfate is a potent and selective MDM2 inhibitor with IC50 of 1.7±0.1 nM for hMDM2.
体内研究：
NVP-CGM097 sulfate 能够抑制 p53 和 MDM2 之间的相互作用，并在 MDM2 扩增的 SJSA-1 人类肿瘤模型中重新激活 p53 通路，这是通过 p21 mRNA 水平升高来判断的，p21 mRNA 水平是 p53 活性的药效学 (PD) 指标。在荷瘤大鼠中，p21 mRNA 水平被发现随着 NVP-CGM097 sulfate 水平的增加而增加，剂量为 30 mg/kg。PD 反应是双相的，可持续长达 24 小时。其他 p53 靶基因，如 MDM2 和 PUMA mRNA 水平也在肿瘤样本中进行了评估，并显示出类似的行为。每日使用 NVP-CGM097 sulfate 进行剂量依赖性处理，显著抑制大鼠 SJSA-1 肿瘤的生长。20 mg/kg 剂量下可促进疾病稳定，血浆 AUC0-24 为 163 μM?h。静脉注射给药后，NVP-CGM097的总血液清除率（CL）为：小鼠5mL/min/kg，大鼠7mL/min/kg，狗3mL/min/kg，猴4mL/min/kg。表观终末半衰期 (t1/2) 在啮齿动物和猴子中较长（6-12 小时），但在狗中相对较长（20 小时）。口服给药后，NVP-CGM097 被良好吸收，所有测试物种的 Tmax 发生在 1 至 4.5 小时之间。
体外研究：
NVP-CGM097 sulfate 以 1.7 nM 的 IC50 与人 MDM2 结合，对 MDM4 表现出高选择性 (IC50=2000 nM)。NVP-CGM097 sulfate 的效力大约是 Nutlin-3a 的四倍 (IC50=8 nM)。此外，NVP-CGM097 sulfate 对 Bcl-2:Bak、Bcl-2:Bad、Mcl-1:Bak、Mcl-1:NOXA、XIAP:BIR3 和 c-IAP:BIR3 蛋白质-蛋白质相互作用没有显著活性。NVP-CGM097 sulfate 显著抑制表达野生型 p53 的细胞增殖，同时以 35-58 倍的差异保留 p53 无效细胞。NVP-CGM097 sulfate 能够将野生型 p53 显著重新分配到细胞核中，IC50 为 0.224 μM，表明其能够抑制活细胞中的 p53:MDM2 相互作用。NVP-CGM097 sulfate 显著抑制表达野生型 p53 的细胞增殖，同时以 35-58 倍的差异保留 p53 无效细胞。NVP-CGM097 sulfate 抑制 HCT116 (p53WT/WT)，IC50 为 454±136 nM。
NVP-CGM097 sulfate is a potent and selective MDM2 inhibitor with IC50 of 1.7±0.1 nM for hMDM2.
体内研究：
NVP-CGM097 sulfate 能够抑制 p53 和 MDM2 之间的相互作用，并在 MDM2 扩增的 SJSA-1 人类肿瘤模型中重新激活 p53 通路，这是通过 p21 mRNA 水平升高来判断的，p21 mRNA 水平是 p53 活性的药效学 (PD) 指标。在荷瘤大鼠中，p21 mRNA 水平被发现随着 NVP-CGM097 sulfate 水平的增加而增加，剂量为 30 mg/kg。PD 反应是双相的，可持续长达 24 小时。其他 p53 靶基因，如 MDM2 和 PUMA mRNA 水平也在肿瘤样本中进行了评估，并显示出类似的行为。每日使用 NVP-CGM097 sulfate 进行剂量依赖性处理，显著抑制大鼠 SJSA-1 肿瘤的生长。20 mg/kg 剂量下可促进疾病稳定，血浆 AUC0-24 为 163 μM?h。静脉注射给药后，NVP-CGM097的总血液清除率（CL）为：小鼠5mL/min/kg，大鼠7mL/min/kg，狗3mL/min/kg，猴4mL/min/kg。表观终末半衰期 (t1/2) 在啮齿动物和猴子中较长（6-12 小时），但在狗中相对较长（20 小时）。口服给药后，NVP-CGM097 被良好吸收，所有测试物种的 Tmax 发生在 1 至 4.5 小时之间。
体外研究：
NVP-CGM097 sulfate 以 1.7 nM 的 IC50 与人 MDM2 结合，对 MDM4 表现出高选择性 (IC50=2000 nM)。NVP-CGM097 sulfate 的效力大约是 Nutlin-3a 的四倍 (IC50=8 nM)。此外，NVP-CGM097 sulfate 对 Bcl-2:Bak、Bcl-2:Bad、Mcl-1:Bak、Mcl-1:NOXA、XIAP:BIR3 和 c-IAP:BIR3 蛋白质-蛋白质相互作用没有显著活性。NVP-CGM097 sulfate 显著抑制表达野生型 p53 的细胞增殖，同时以 35-58 倍的差异保留 p53 无效细胞。NVP-CGM097 sulfate 能够将野生型 p53 显著重新分配到细胞核中，IC50 为 0.224 μM，表明其能够抑制活细胞中的 p53:MDM2 相互作用。NVP-CGM097 sulfate 显著抑制表达野生型 p53 的细胞增殖，同时以 35-58 倍的差异保留 p53 无效细胞。NVP-CGM097 sulfate 抑制 HCT116 (p53WT/WT)，IC50 为 454±136 nM。
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