产品
编 号：F099938
分子式：C25H26N8O
分子量：454.53
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结构图
CAS No: 1260533-36-5
产品详情
生物活性：
Pimitespib (TAS-116) is an oral bioavailable, ATP-competitive, highly specific HSP90α/HSP90β inhibitor (Kis of 34.7 nM and 21.3 nM, respectively) without inhibiting other HSP90 family proteins such as GRP94. Pimitespib demonstrates less ocular toxicity.
体内研究：
Pimitespib (12.0 mg/kg，口服，14 d) 在大鼠中表现出抗肿瘤活性，不会引起眼睛损伤。Pimitespib 在大鼠视网膜中的分布低于血浆；因此，Pimitespib 不会产生任何可检测到的光感受器损伤。 Pimitespib 触发增强的体内抗 MM 活性，无论是单独使用还是与 PS-341 (BTZ) 联合使用，都具有良好的安全性。用 Pimitespib (10 mg/kg 和 15 mg/kg，口服，38 d)、BTZ 或 Pimitespib 加 BTZ 处理的小鼠与溶剂对照组相比显示出显著增强的生长抑制。处理动物的半数存活 (Pimitespib，口服，10 mg/kg=33 d，15 mg/kg=37 d，BTZ=36 d，组合=56.5 d) 明显长于溶剂对照。 Pimitespib 良好的药代动力学特征反映在其剂量依赖性抗肿瘤活性上；对于 3.6 mg/kg、7.1 mg/kg 和 14.0 mg/kg 的剂量，T/C (经 Pimitespib 处理的小鼠与经溶剂处理的小鼠的肿瘤体积) 分别为 47%、21% 和 9%。Pimitespib 经口服吸收，在小鼠中的生物利用度几乎为 100%，在大鼠中为 69.0%。Pimitespib 具有中等的终末消除半衰期（t1/2=8.2 h、2.5 h、4.4 h 和 2.2 h对小鼠 (3.6 mg/kg，口服)、小鼠 (7.1 mg/kg，口服)，小鼠 (14.0 mg/kg，口服)，大鼠 (4 mg/kg，口服))。与其他 HSP90 抑制剂 (t1/2=7.1-19.1 h) 相比，Pimitespib 从视网膜中消除的速度更快 (t1/2=3.4 小时)。Animal Model:Male F344 nude rats (6 weeks old) with established NCI-H1975 xenografts (6 weeks old)
Dosage:12.0 mg/kg
Administration:Oral administration; daily; two weeks
Result:Led to tumor shrinkage. Showed antitumor activity without inducing eye injury in rats and did not cause ocular toxicity at the effective dose in the NCI-H1975 rat xenograft model.
Animal Model:CB17 SCID mice (48-54 days old) with murine xenograft model
Dosage:10 and 15 mg/kg
Administration:Oral administration; 5 days a week; for 28 days
Result:Enhanced significantly growth inhibition versus the vehicle control group. The delay in tumor growth was greater in the combination-treated group compared with either monotherapy cohort.
Animal Model:Mice, Rats, and Dogs
Dosage:3.0 mg/kg for dogs, 4.0 mg/kg for rats, 3.6, 7.1 and 14.0 mg/kg for mice
Administration:Oral administration; daily; 20 days
Result:Absorbed orally and had a bioavailability of almost 100% in mice, 69.0% in rats, and 73.9% in dogs without special formulation.
体外研究：
Pimitespib 不仅与现有 Hsp-90 抑制剂的常规结合口袋结合，而且与新型结合口袋结合。这种独特的结合模式使得 Pimitespib 对 Hsp-90α/β 具有高度特异性，而不会抑制其他 Hsp-90 家族蛋白，例如内质网中的 GRP94 或线粒体中的 TRAP-1。 Pimitespib (0-5 μM，48 小时) 抑制人视网膜色素上皮 ARPE-19 细胞系和 NCI-H929 MM 细胞生长。 更显著降解 pC-Raf 和p-MEK1/2，HSP90 客户蛋白和关键的 RAS/RAF/MEK 通路调节剂，在 INA6 和 NCI-H929 MM 细胞中由 Pimitespib (0.125-1 μM，24 小时) 触发，而不是 17-AAG。
Pimitespib (TAS-116) is an oral bioavailable, ATP-competitive, highly specific HSP90α/HSP90β inhibitor (Kis of 34.7 nM and 21.3 nM, respectively) without inhibiting other HSP90 family proteins such as GRP94. Pimitespib demonstrates less ocular toxicity.
体内研究：
Pimitespib (12.0 mg/kg，口服，14 d) 在大鼠中表现出抗肿瘤活性，不会引起眼睛损伤。Pimitespib 在大鼠视网膜中的分布低于血浆；因此，Pimitespib 不会产生任何可检测到的光感受器损伤。 Pimitespib 触发增强的体内抗 MM 活性，无论是单独使用还是与 PS-341 (BTZ) 联合使用，都具有良好的安全性。用 Pimitespib (10 mg/kg 和 15 mg/kg，口服，38 d)、BTZ 或 Pimitespib 加 BTZ 处理的小鼠与溶剂对照组相比显示出显著增强的生长抑制。处理动物的半数存活 (Pimitespib，口服，10 mg/kg=33 d，15 mg/kg=37 d，BTZ=36 d，组合=56.5 d) 明显长于溶剂对照。 Pimitespib 良好的药代动力学特征反映在其剂量依赖性抗肿瘤活性上；对于 3.6 mg/kg、7.1 mg/kg 和 14.0 mg/kg 的剂量，T/C (经 Pimitespib 处理的小鼠与经溶剂处理的小鼠的肿瘤体积) 分别为 47%、21% 和 9%。Pimitespib 经口服吸收，在小鼠中的生物利用度几乎为 100%，在大鼠中为 69.0%。Pimitespib 具有中等的终末消除半衰期（t1/2=8.2 h、2.5 h、4.4 h 和 2.2 h对小鼠 (3.6 mg/kg，口服)、小鼠 (7.1 mg/kg，口服)，小鼠 (14.0 mg/kg，口服)，大鼠 (4 mg/kg，口服))。与其他 HSP90 抑制剂 (t1/2=7.1-19.1 h) 相比，Pimitespib 从视网膜中消除的速度更快 (t1/2=3.4 小时)。Animal Model:Male F344 nude rats (6 weeks old) with established NCI-H1975 xenografts (6 weeks old)
Dosage:12.0 mg/kg
Administration:Oral administration; daily; two weeks
Result:Led to tumor shrinkage. Showed antitumor activity without inducing eye injury in rats and did not cause ocular toxicity at the effective dose in the NCI-H1975 rat xenograft model.
Animal Model:CB17 SCID mice (48-54 days old) with murine xenograft model
Dosage:10 and 15 mg/kg
Administration:Oral administration; 5 days a week; for 28 days
Result:Enhanced significantly growth inhibition versus the vehicle control group. The delay in tumor growth was greater in the combination-treated group compared with either monotherapy cohort.
Animal Model:Mice, Rats, and Dogs
Dosage:3.0 mg/kg for dogs, 4.0 mg/kg for rats, 3.6, 7.1 and 14.0 mg/kg for mice
Administration:Oral administration; daily; 20 days
Result:Absorbed orally and had a bioavailability of almost 100% in mice, 69.0% in rats, and 73.9% in dogs without special formulation.
体外研究：
Pimitespib 不仅与现有 Hsp-90 抑制剂的常规结合口袋结合，而且与新型结合口袋结合。这种独特的结合模式使得 Pimitespib 对 Hsp-90α/β 具有高度特异性，而不会抑制其他 Hsp-90 家族蛋白，例如内质网中的 GRP94 或线粒体中的 TRAP-1。 Pimitespib (0-5 μM，48 小时) 抑制人视网膜色素上皮 ARPE-19 细胞系和 NCI-H929 MM 细胞生长。 更显著降解 pC-Raf 和p-MEK1/2，HSP90 客户蛋白和关键的 RAS/RAF/MEK 通路调节剂，在 INA6 和 NCI-H929 MM 细胞中由 Pimitespib (0.125-1 μM，24 小时) 触发，而不是 17-AAG。
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